02 Lug Dalla tecnologia dei materiali alle terapie oncologiche avanzate, l’impegno della sezione INFN di Pavia per le applicazioni della ricerca
Il punto di vista di Silva Bortolussi, ricercatrice INFN e professoressa associata presso l’Università di Pavia
Nel linguaggio del trasferimento tecnologico si usa spesso l’espressione second use (da non confondersi con dual use), che sta a indicare il processo per cui una competenza o una tecnologia sviluppate in un particolare ambito, trovano applicazione in campi diversi.
Ne parliamo con Silva Bortolussi, che nella sua carriera si è occupata prevalentemente di un tipo di radioterapia avanzata, la Boron Neutron Capture Therapy (BNCT), esempio classico di come le tecnologie della ricerca possono avere applicazioni per il benessere delle persone.
Che cos’è la BNCT e quali sono i suoi vantaggi?
La BNCT è una forma innovativa di radioterapia oncologica che si articola in due tempi.
In una prima fase, al paziente viene somministrato un farmaco contenente boro-10, progettato per accumularsi preferenzialmente nelle cellule tumorali rispetto ai tessuti sani.
Successivamente, la regione da trattare viene irraggiata con un fascio di neutroni a bassa energia. Il boro-10 possiede una probabilità di catturare i neutroni molto più elevata rispetto agli altri elementi biologici. Quando un neutrone viene catturato da un nucleo di boro-10, si verifica una reazione nucleare che produce una particella alfa e uno ione di litio. Queste particelle rilasciano quasi tutta la loro energia all’interno della cellula in cui la reazione ha luogo, provocando danni letali alla cellula tumorale, con un sostanziale risparmio delle cellule circostanti. L’effetto biologico dell’irraggiamento è perciò estremamente localizzato.
Questa caratteristica rende la BNCT unica tra le tecniche di radioterapia a fasci esterni, poiché consente di trattare tumori diffusi, infiltranti o situati in prossimità di organi particolarmente radiosensibili. Per questo motivo è stata studiata e applicata in patologie oncologiche di difficile trattamento, come il glioblastoma, uno dei tumori cerebrali più aggressivi, e i tumori recidivi o localmente avanzati del distretto testa-collo.
Oggi la BNCT sta conoscendo una fase di grande espansione e sta diventando un’opzione terapeutica in molte parti del mondo. In Giappone, per esempio, la BNCT per il trattamento dei tumori testa-collo fa già parte del servizio sanitario nazionale.
Quali sono i problemi tecnologici da superare per renderla una terapia accessibile? In quali di questi l’INFN è coinvolto?
Le due componenti fondamentali per il successo della BNCT sono un farmaco in grado di accumulare selettivamente il boro nelle cellule tumorali e un fascio neutronico caratterizzato da energia e intensità sufficienti a garantire trattamenti efficaci e con tempi clinicamente accettabili.
Fino a pochi anni fa, l’unico modo per produrre fasci neutronici idonei alla BNCT consisteva nell’utilizzare reattori nucleari di ricerca opportunamente modificati e dotati di specifiche facility di irraggiamento per i pazienti. È chiaro però che la necessità di un reattore nucleare limita fortemente la diffusione della BNCT.
Negli ultimi anni, i progressi nel campo degli acceleratori di particelle hanno aperto nuove prospettive. Gli acceleratori moderni sono infatti in grado di fornire fasci di protoni o ioni deuterio ad alta corrente che, interagendo con bersagli di litio o berillio, producono flussi neutronici sufficientemente elevati per applicazioni cliniche. Questa innovazione ha reso possibile la realizzazione di sorgenti neutroniche compatte e installabili in ambiente ospedaliero, ponendo le basi per una più ampia diffusione della BNCT nella pratica clinica.
L’INFN sostiene e promuove la ricerca sulla BNCT attraverso la Commissione Scientifica Nazionale 5 fin dagli anni Ottanta. In quel periodo, presso il reattore nucleare di ricerca TRIGA Mark II dell’Università di Pavia, venne sviluppato un protocollo di BNCT per il trattamento di metastasi epatiche mediante autotrapianto del fegato. Dopo questa esperienza clinica, l’attività di ricerca si è progressivamente orientata verso la BNCT con acceleratori. Parallelamente, la ricerca nei settori della radiobiologia, della dosimetria e della fisica dei neutroni è proseguita con grande intensità a Pavia e in numerose altre Sezioni e Laboratori dell’INFN.
La BNCT è infatti una tecnologia altamente interdisciplinare che richiede competenze avanzate in diversi ambiti, tra cui la fisica degli acceleratori, la costruzione di rivelatori, la neutronica, la radiobiologia, la chimica e la dosimetria. Grazie alla presenza di competenze distribuite in tutti questi settori, l’INFN ha contribuito in maniera significativa allo sviluppo della BNCT, affrontandone sia gli aspetti fondamentali sia quelli applicativi. In particolare, ai Laboratori Nazionali di Legnaro è stato progettato e costruito un acceleratore che costituirà un componente fondamentale della facility di BNCT che si sta costruendo a Caserta, presso l’Università della Campania “Luigi Vanvitelli” nell’ambito del progetto ANTHEM, finanziato dal Piano Nazionale Complementare al PNRR. Questo nuovo centro per la ricerca e le applicazioni cliniche di BNCT sarà il primo al mondo interamente sostenuto da fondi pubblici.
Tu hai avuto esperienze di trasferimento tecnologico, penso alla misura dell’intake di farmaci borati, quale pensi sia il valore aggiunto per un’azienda nel rivolgersi a INFN?
La lunga esperienza maturata dall’INFN in tutti gli aspetti della BNCT ha contribuito a formare una comunità di ricercatori con una visione completa e integrata della disciplina. Questa esperienza ha evidenziato come vi sia talvolta la tendenza a sottovalutare la complessità della BNCT e delle tecnologie necessarie per la sua applicazione clinica.
La progettazione e l’integrazione delle diverse componenti, dalla sorgente neutronica ai sistemi di dosimetria, dalla caratterizzazione radiobiologica allo sviluppo dei farmaci borati, rappresentano una sfida scientifica e tecnologica estremamente complessa. Analogamente, la produzione di dati sperimentali affidabili e scientificamente rilevanti richiede competenze multidisciplinari, infrastrutture avanzate e un notevole sforzo di coordinamento tra gruppi di ricerca.
Proprio per questo, l’esperienza accumulata dall’INFN costituisce un patrimonio di conoscenze unico, che permette di affrontare in modo consapevole e rigoroso le sfide ancora aperte per la piena affermazione della BNCT come modalità terapeutica consolidata.
L’esempio della misura del boro nei sistemi biologici è particolarmente significativo. Nel corso degli anni, il nostro gruppo ha sviluppato protocolli sperimentali avanzati per la valutazione dell’efficacia di nuovi composti borati destinati alla BNCT. La disponibilità di una facility di irraggiamento dedicata presso il reattore TRIGA e la collaborazione consolidata con un gruppo di biologhe esperte hanno reso la Sezione INFN di Pavia un punto di riferimento internazionale per gli studi di assorbimento del boro nelle cellule e per la determinazione delle curve dose-risposta in vitro. Queste attività richiedono metodi accurati per la misura della concentrazione di boro nelle cellule, strumenti affidabili per il calcolo della dose assorbita durante l’irraggiamento neutronico e protocolli biologici rigorosi per correlare la dose agli effetti osservati; una catena integrata di strumenti, metodologie e competenze che rappresenta oggi un patrimonio di conoscenze difficilmente replicabile.
Per questo motivo, l’INFN costituisce un interlocutore privilegiato per le aziende farmaceutiche interessate allo sviluppo di nuovi farmaci borati per la BNCT. Tali aziende, pur disponendo delle competenze necessarie per la sintesi e la caratterizzazione dei composti, raramente possiedono le infrastrutture e l’esperienza multidisciplinare richieste per valutarne in modo completo le prestazioni in condizioni rilevanti per l’applicazione clinica.
Nella sezione di Pavia avete sviluppato un sistema di sinterizzazione che è un caso interessante di Trasferimento tecnologico: è nato per la fabbricazione di moderatori neutronici, ma è utilizzabile anche in altri campi.
Si tratta di un altro esempio delle competenze sviluppate dall’INFN per la BNCT. C’era infatti l’esigenza di ottimizzare lo spettro neutronico generato dall’interazione di protoni da 5 MeV con il bersaglio di berillio, e uno dei materiali più promettenti per questo scopo è il fluoruro di alluminio litiato, che però è disponibile esclusivamente sotto forma di polvere, che non può essere utilizzata nella costruzione di componenti strutturali.
Per rispondere a questa sfida, in collaborazione con il Dipartimento di Chimica dell’Università di Pavia e grazie alle competenze del Servizio di Officina Meccanica della Sezione, abbiamo progettato TT_SINTER, una macchina dedicata alla densificazione di polveri mediante l’applicazione simultanea di pressione e cicli termici caratterizzati da elevati gradienti di temperatura, che poi è stata costruita grazie a un finanziamento R4I erogato dal Comitato Nazionale per il Trasferimento Tecnologico. Assieme alla macchina, abbiamo progettato e costruito anche gli stampi dedicati e sviluppato le procedure ottimali per la sinterizzazione del materiale.
L’operazione si è rivelata un successo e a testimonianza di ciò abbiamo ricevuto richieste per la produzione di moderatori anche da soggetti esterni, ultima in ordine di tempo l’Università di Granada.
Parallelamente alle applicazioni per la BNCT, TT_SINTER ha trovato impiego nella realizzazione di target compositi per la produzione di radioisotopi destinati alla medicina nucleare. Questa attività si è sviluppata principalmente presso LNL, dove il gruppo LARAMED ha sfruttato le potenzialità della macchina per progettare e produrre diverse tipologie di target. Gli ottimi risultati ottenuti hanno portato alla realizzazione di una seconda macchina, dedicata esclusivamente a questo scopo.
Successivamente, l’Università del Wisconsin, negli Stati Uniti, ha commissionato una terza TT_SINTER, che è stata costruita su licenza INFN dall’azienda Cometra di Pavia. Questo risultato rappresenta un esempio concreto di trasferimento tecnologico in cui attività di ricerca sviluppate all’interno dell’INFN hanno portato all’apertura di un mercato per un’azienda del territorio
Oggi stiamo esplorando ulteriori applicazioni della tecnologia, che continua a dimostrare una notevole versatilità e un potenziale interesse in ambiti diversi da quelli per cui era stata originariamente concepita. La storia di TT_SINTER rappresenta uno dei risultati più significativi e gratificanti degli ultimi anni: una tecnologia sviluppata per rispondere a una specifica esigenza della BNCT che ha saputo evolversi fino a trovare applicazioni nella medicina nucleare, nella scienza dei materiali e nella collaborazione con partner industriali nazionali e internazionali.
Che idea ti sei fatta del trasferimento tecnologico? Cosa pensi dovrebbe essere fatto per essere più incisivi?
La mia esperienza è stata estremamente positiva. In particolare, ho sempre trovato nel Servizio Trasferimento Tecnologico interlocutori competenti, disponibili e capaci di comprendere le esigenze specifiche della ricerca scientifica. Un ruolo fondamentale è stato svolto dal finanziamento R4I, che ha rappresentato uno strumento essenziale per raggiungere gli obiettivi prefissati e trasformare risultati di ricerca in sviluppi tecnologici concreti, permettendo un focus specifico sul trasferimento.
Se dovessi individuare un aspetto su cui sarebbe utile rafforzare ulteriormente l’azione dell’INFN, indicherei il supporto nell’individuazione e nel coinvolgimento di partner industriali. Spesso i ricercatori dispongono delle competenze scientifiche e delle tecnologie innovative, ma hanno una rete limitata di contatti nel mondo produttivo. Un maggiore sostegno nella creazione di connessioni con le aziende potrebbe aumentare significativamente l’impatto delle attività di trasferimento tecnologico e favorire la valorizzazione dei risultati della ricerca.
Per saperne di più:
il progetto TT_Sinter sul sito INFN Tech Transfer
il laboratorio LARAMED
Se sei interessato alle tecnologie INFN nel campo della BNCT e delle scienze della vita, o alla tecnologia di TT_Sinter, puoi contattare il Servizio Trasferimento Tecnologico
